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有關(guān)健脾增食顆粒治療小兒厭食癥的臨床研究
摘要： 【目的】觀察運(yùn)脾法及其組方"健脾增食顆粒"對小兒厭食癥患兒臨床癥狀及體征的改善情況，同時觀察該方對增食欲素（orexin）、瘦素（leptin）以及神經(jīng)肽Y（NPY）水平的影響�！痉椒ā恳噪S機(jī)平等對照方法，按1∶1比例將厭食癥兒童分為觀察組（給予健脾增食顆粒治療）30例，對照組（予健胃消食片治療）30例。兩組均以4周為1個療程。主要觀察兩組臨床療效及治療前后血清leptin、NPY、orexin等指標(biāo)的變化�！窘Y(jié)果】觀察組與對照組比較，健脾增食顆粒在綜合療效、中醫(yī)證候療效以及治療前后食欲、食量、體質(zhì)量和其他癥狀體征的變化等方面均明顯優(yōu)于健胃消食片（P＜0.05或P＜0.01）。治療后，觀察組NPY、orexin增高，leptin降低（與治療前比較，P＜0.05），與對照組治療后比較，差異亦有顯著性意義（P＜0.05）。【結(jié)論】運(yùn)脾法及其組方健脾增食顆粒能夠降低瘦素，升高增食欲素和神經(jīng)肽Y的水平，使其處于一個平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，從而對下丘腦食欲調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)生影響而促進(jìn)攝食，是該方治療小兒厭食癥發(fā)揮作用的機(jī)理之一。
關(guān)鍵詞： 健脾增食顆粒/治療應(yīng)用； 小兒厭食癥/中藥療法； 增食欲素/血液； 瘦素/血液； 神經(jīng)肽Y/血液
小兒厭食癥是隨著人們生活水平提高后出現(xiàn)的影響兒童正常生長發(fā)育的一種疾病，屬當(dāng)今兒科四大病證之一，近年來發(fā)病率有增高趨勢。本病遷延日久，可導(dǎo)致小兒營養(yǎng)不良、貧血、佝僂病、免疫力低下以及出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染，對兒童生長發(fā)育、營養(yǎng)狀態(tài)和智力發(fā)展也有不同程度的影響。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用助消化、補(bǔ)鋅劑治療，但這類藥物在臨床療效及藥物副作用方面存在不少弊病。近年來，我們對運(yùn)脾法及其組方"健脾增食顆粒"治療小兒厭食癥進(jìn)行了臨床觀察，并對其作用機(jī)制進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。
1 資料和方法
1.1 研究對象 觀察病例均來源于2005年1月至2008年1月廣州市中醫(yī)醫(yī)院兒科門診及住院部患兒，共收集病例80例，因服藥因素、不良反應(yīng)因素等剔除脫落病例20例，納入研究病例共60例，年齡1～12歲，采用隨機(jī)平等對照方法按1∶1比例分為觀察組30例，對照組30例。觀察組中男12例，女18例；年齡1～3歲10例，3～8歲15例，8～12歲5例；病程：2周～1年23例，1年以上7例；病情程度：輕度10例，中度15例，重度5例。對照組中男14例，女16例；年齡1～3歲8例，3～8歲14例，8～12歲8例；病程：2周～1年19例，1年以上11例；病情程度：輕度9例，中度13例，重度8例。兩組性別、年齡和病程、病情程度等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無顯著性意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）［1］中小兒厭食癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)為：患兒食欲降低，見食不貪，食量較常量減少1/2以上，持續(xù)2周以上，排除其他系統(tǒng)疾病。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①長期食欲不振，而無其他疾病；②面色少華，形體偏瘦，但精神尚好，無腹脹；③有喂養(yǎng)不當(dāng)史，如進(jìn)食無定量定時，過食生冷、甘甜厚味，嗜零食或偏食。
1.3 癥狀體征分級量化標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）［1］并結(jié)合臨床實(shí)際情況擬定，見表1。癥狀體征分級標(biāo)準(zhǔn)：主癥積分＜4分,次癥積分＜2分為輕度；主癥積分5～9分，次癥積分3～5分為中度；主癥積分≥10分，次癥積分≥6分為重度。
1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合本病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在1～12歲；③病程≥2周；④近1周內(nèi)未使用過消食導(dǎo)滯中藥及助消化藥。 表1 癥狀體征分級量化表
1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未能排除其他系統(tǒng)疾病所致厭食者；②過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者；③合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，精神病患者；④不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全影響療效或安全性判斷者。
1.6 治療方法
1.6.1 觀察組 治療以調(diào)和脾胃，扶助運(yùn)化為主。方選中藥健脾增食顆粒（由太子參、獨(dú)腳金、布渣葉、葫蘆茶、陳皮、雞內(nèi)金、枳實(shí)、砂仁、山楂等組成，廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆粒劑）。根據(jù)不同年齡給予不同劑量，每日1劑，分2～3次溫水沖服。具體用法：1～3歲：太子參、獨(dú)腳金、布渣葉、葫蘆茶、山楂、雞內(nèi)金各5g，枳實(shí)、砂仁各2.5g，陳皮1.5g；3～8歲：太子參、獨(dú)腳金、枳實(shí)、砂仁各5g，布渣葉、葫蘆茶、雞內(nèi)金、山楂各10g，陳皮3g；8～12歲：太子參、獨(dú)腳金、布渣葉、葫蘆茶、雞內(nèi)金、山楂各10g，枳實(shí)、砂仁各5g，陳皮3g。
1.6.2 對照組 治療以健胃消食為主。藥用健胃消食片（江中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：Z36021464）。組成：太子參、陳皮、山藥、麥芽、山楂。用法：根據(jù)不同年齡給予不同劑量口服（不能咀嚼者，可磨成細(xì)顆粒吞服）。1～3歲：1片/次，每日3次；3～8歲:2片/次，每日3次；8～12歲：4片/次，每日3次。
兩組治療期間均不控制飲食熱量，以4周為1個療程。
1.7 觀察指標(biāo)及方法
1.7.1 臨床觀察指標(biāo) 觀察藥物對患兒食欲、食量及面色、噯氣腹脹、自汗盜汗、性情、惡心嘔吐、大便情況和舌象脈象等癥狀體征以及對其體格發(fā)育狀況（主要指標(biāo)為身高、體質(zhì)量、胸圍和維爾維克指數(shù)）的影響，其中I維爾維克指數(shù)=(m/體質(zhì)量+l胸圍)/h身高×100。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)［1］、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［2］中有關(guān)小兒厭食癥的療效標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合臨床實(shí)際情況制定。
�。�1）綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：食欲顯著增強(qiáng)，食量增加達(dá)正常健康兒(超過或恢復(fù)病前水平)，體質(zhì)量增加≥0.5kg，伴隨癥狀消失，各項(xiàng)觀察指標(biāo)基本恢復(fù)正常。顯效：食欲明顯恢復(fù)，食量增加并恢復(fù)到正常水平的3/4，體質(zhì)量增加≥0.25kg，伴隨癥狀改善，各項(xiàng)觀察指標(biāo)均有改善。有效：食欲有改善，食量增加但未達(dá)到正常水平的3/4，體質(zhì)量略增加，各項(xiàng)觀察指標(biāo)稍有改善或變化不大。無效:食欲、食量變化不明顯，伴隨癥狀可有改善，但體質(zhì)量未增加，各項(xiàng)觀察指標(biāo)無改善。
�。�2）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥70% 。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)（尼莫地平法）I療效＝（s治前－s治后）/s治前×100%。
1.7.2 實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo) 血清瘦素（leptin）、增食欲素（orexin）和神經(jīng)肽Y（NPY）的測定均采用酶聯(lián)免疫分析測定試劑盒，由美國ADL公司提供，所有標(biāo)本嚴(yán)格按照說明書操作。 1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集所有資料，建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料組間比較采用T檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；等級資料采用Ridit檢驗(yàn)。
2 結(jié)果
2.1 兩組綜合療效比較 表2結(jié)果表明，觀察組總有效率為93.3%，對照組為83.3%，兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），提示觀察組綜合療效優(yōu)于對照組。
2．2 兩組中醫(yī)證候療效比較 表3結(jié)果表明，觀察組總有效率為90.0%，對照組為76.7%，兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），提示觀察組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。
2.3 兩組治療前后癥狀體征積分比較 表4結(jié)果表明，經(jīng)治療后，觀察組各項(xiàng)癥狀、體征積分與治療前比較，差異均有顯著性意義（P＜0.05或P＜0.01），而對照組僅在食量、食欲、面色、噯氣腹脹、惡心嘔吐和大便不調(diào)方面與治療前比較，差異有顯著性意義（P＜0.05）；觀察組除面色、舌象脈象外，其余癥狀體征積分與對照組比較，差異均有顯著性意義（P＜0.05或P＜0.01），尤其在食量、噯氣腹脹、惡心嘔吐和大便不調(diào)方面改善更明顯，說明觀察組對脾運(yùn)失健型患兒療效顯著。
2.4 兩組治療前后體格發(fā)育狀況比較 表5結(jié)果表明，兩組治療前身高、體質(zhì)量、胸圍和維爾維克指數(shù)比較差異無顯著性意義（P＞0.05），具有可比性。經(jīng)治療后，兩組身高、胸圍和維爾維克指數(shù)與治療前比較，差異均無顯著性意義（P＞0.05），說明兩組身高、胸圍增長不明顯，維爾維克指數(shù)亦無明顯改善；但兩組平均體質(zhì)量均有明顯增加（與治療前比較，P＜0.05），而且觀察組與對照組比較，差異有顯著性意義（P＜0.05），說明觀察組在小兒厭食癥患兒的體質(zhì)量增加方面明顯優(yōu)于對照組。
2.5 兩組治療前后神經(jīng)肽Y、瘦素和增食欲素水平變化比較 表6結(jié)果表明，經(jīng)治療后，神經(jīng)肽Y和增食欲素均有不同程度的增高，瘦素有不同程度的降低，與治療前比較，差異有顯著性意義（P＜0.05），說明兩組對神經(jīng)肽Y、瘦素和增食欲素均有影響。觀察組與對照組治療后比較，差異亦有顯著性意義（P＜0.05），說明觀察組對于神經(jīng)肽Y、瘦素和增食欲素的影響優(yōu)于對照組。表2 兩組綜合療效比較統(tǒng)計(jì)方法：Ridit檢驗(yàn)；①Ｐ＜０.０５，與對照組比較 表3 兩組中醫(yī)證候療效比較統(tǒng)計(jì)方法：Ridit檢驗(yàn)；①Ｐ＜０.０５，與對照組比較表4 兩組治療前后癥狀體征積分比較統(tǒng)計(jì)方法：T檢驗(yàn)；①Ｐ＜０.０５，②Ｐ＜０.０1，與治療前比較；③Ｐ＜０.０５，④Ｐ＜０.０1，與對照組治療后比較表5 兩組治療前后體格發(fā)育狀況比較統(tǒng)計(jì)方法：T檢驗(yàn)；①Ｐ＜０.０５，與治療前比較；②Ｐ＜０.０５，與對照組治療后比較表6 兩組治療前后神經(jīng)肽Y、瘦素和增食欲素水平變化比較統(tǒng)計(jì)方法：T檢驗(yàn)；①Ｐ＜０.０５，與治療前比較；②Ｐ＜０.０５，與對照組治療后比較
3 討論
小兒厭食癥是目前兒科臨床的常見病，對兒童生長發(fā)育構(gòu)成極大威脅。中醫(yī)認(rèn)為，本病病因主要是飲食不節(jié)、喂養(yǎng)不當(dāng)，病變臟腑在脾胃，發(fā)病機(jī)理是脾運(yùn)胃納功能失調(diào)，治療的關(guān)鍵是調(diào)整脾胃，尤以運(yùn)脾為主。臨床上我們選用運(yùn)脾法及其組方"健脾增食顆粒"治療小兒厭食癥，其主要藥物組成為：獨(dú)腳金、葫蘆茶、布渣葉、太子參、陳皮、雞內(nèi)金、枳實(shí)、砂仁、山楂。方中獨(dú)腳金為廣東草藥，功主清肝、健脾、消食、殺蟲，尤善清肝熱而消疳積；葫蘆茶，涼而微苦甘澀，功主清熱、消滯、殺蟲等；太子參，甘微苦，性平，具有健脾益氣、養(yǎng)胃護(hù)陰之功，常用于脾虛食少，倦怠乏力，若與消食化積之藥相伍，更增其運(yùn)化水谷之功能，故三藥共為君藥。枳實(shí)，苦、辛酸，微寒，具有健脾開胃、消食之功效，若飲食不思，因脾氣郁結(jié)不能運(yùn)化者，皆取其辛散苦瀉之力也；砂仁氣味辛溫而芬芳，為開脾胃之要藥；布渣葉祛濕消滯，此三藥共為臣藥。雞內(nèi)金，甘平，功能健胃消食；山楂，甘酸，微溫，功�；辰∥福椅吨泻�，消油垢之積，故幼科用之最宜；陳皮調(diào)中行胃腸滯氣，可加強(qiáng)胃腸蠕動，使排空加速，并可促進(jìn)胃液分泌，此三藥共為佐使藥。諸藥合用，共奏運(yùn)脾和胃、消食化積之功，且補(bǔ)而不滯，消而不傷正，重在運(yùn)化，使脾氣充盛，胃氣得和，谷氣得消，納化正常，以達(dá)到治療厭食的目的。本研究結(jié)果表明，服用健脾增食顆粒后，患兒食欲明顯好轉(zhuǎn)，食量及體質(zhì)量明顯增加，臨床相關(guān)癥狀如惡心嘔吐、噯氣腹痛、大便不調(diào)等均明顯好轉(zhuǎn)或消失，充分證實(shí)了運(yùn)脾法的有效性。
攝食調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)性攝食活動是維持生命基本的生理活動，食欲調(diào)節(jié)具有復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，涉及多系統(tǒng)和多因素，而多因素互相影響、互相控制組成食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)食欲。在正常情況下，各種食欲因素相互影響，精細(xì)調(diào)節(jié)，食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)處于平衡狀態(tài)；在病理狀態(tài)下，食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)性被打破，導(dǎo)致攝食和能耗的不平衡。小兒厭食癥是一種慢性消化功能紊亂綜合征。有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌營養(yǎng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的研究表明，小兒厭食癥發(fā)生多因食欲調(diào)節(jié)紊亂所致，事實(shí)上食欲的控制是由大腦神經(jīng)及內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)共同完成，而其中NPY、leptin和orexin三者均為食欲調(diào)節(jié)因子，三者共同合作，相互影響，對調(diào)節(jié)飲食和能量平衡發(fā)揮著重要的作用。有研究證明［3-6］，在調(diào)節(jié)進(jìn)食和能量代謝上，leptin與orexin相互作用，有可能是leptin通過orexin起作用，如大鼠腹腔連續(xù)注射leptin 7d后，下丘腦orexin A含量顯著降低。也可能是leptin通過NPY、orexin A、Agouti相關(guān)蛋白、前黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（POMC）、促黑色素細(xì)胞激素（α?MCH）等共同起作用。神經(jīng)內(nèi)分泌反饋網(wǎng)絡(luò)使食欲的控制及能量的消耗處于一個平穩(wěn)的自我穩(wěn)定過程中。這種平衡一旦被破壞，就可能會出現(xiàn)厭食或能量障礙如消瘦、肥胖。
正因?yàn)镹PY、leptin和orexin三者與厭食的關(guān)系十分密切，我們推測健脾增食顆粒可能是通過影響NPY、leptin和orexin三者的水平變化，從而對下丘腦食欲調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)生作用，促進(jìn)攝食。本研究對厭食癥患兒治療前后血清NPY、leptin和orexin水平進(jìn)行了監(jiān)測，結(jié)果初步證實(shí)健脾增食顆粒對于NPY、leptin和orexin均有不同程度的影響，其中NPY和orexin水平明顯增高，leptin水平明顯降低，這一結(jié)果提示三者在厭食癥患兒血漿中的水平變化可能是厭食癥發(fā)病的重要因素，促進(jìn)NPY和orexin的分泌，同時降低leptin的水平可能是健脾增食顆粒發(fā)揮臨床療效的作用機(jī)理之一。本研究結(jié)果顯示，健脾增食顆�？赡苁峭ㄟ^影響leptin和orexin這一對食欲調(diào)節(jié)因子，使其作用于下丘腦攝食中樞而對攝食發(fā)生作用，使食欲的控制及能量的消耗恢復(fù)至一個平穩(wěn)的自我穩(wěn)定過程，從而改善厭食，是該方治療小兒厭食癥發(fā)揮作用的機(jī)理之一。具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
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